2021 cco | 袁瑛教授：“胜利的曙光就在前方”——mss型晚期结直肠癌的免疫治疗-k8凯发

由中国抗癌协会主办，河南省肿瘤医院、中国整合医学发展战略研究院、河南省癌症基金会承办，国际抗癌联盟、中国工程院医药卫生学部协办的中国顶级医学盛会——2021中国肿瘤学大会（2021 cco）在郑州隆重召开。

结直肠癌（crc）免疫治疗的应用经历了多个阶段，然而包括免疫细胞治疗、肿瘤疫苗和溶瘤病毒等策略在内的尝试其疗效均不尽如人意，免疫检查点抑制剂的应用为crc的免疫治疗打开了一扇新的大门。目前，免疫治疗已经在高度微卫星不稳定（msi-h）/错配修复缺陷（dmmr）的crc中大放异彩，而在临床实践中，微卫星稳定（mss）或低度微卫星不稳定（msi-l）/错配修复正常（pmmr）的crc患者更为常见，因此针对此类患者的免疫治疗探索不可或缺。本次会议中，浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授带来了题为《mss型crc的免疫治疗》的报告，为我们分享了mss型crc的后线姑息治疗、检测与患者治疗。

2015年，asco会议报道显示pmmr经治型晚期crc患者应用帕博利珠单抗后，患者客观缓解率（orr）为0，远逊于dmmr患者的62%。该研究作为crc免疫治疗领域的里程碑式探索，对msi-h和mss型crc的后线免疫治疗均有较高的指导价值。在此之后，针对mss患者姑息后线免疫治疗的思路主要有两种发展，分别为“挑人群”和“做加法”。

挑人群

“挑人群”即对mss患者进行进一步的分层，进而选出合适的免疫治疗患者群。2019年asco gi会议报道显示，与最佳支持治疗相比，度伐利尤单抗 曲美木单抗 最佳支持治疗未能改善患者的无进展生存期（pfs）和总生存期（os）。但该研究后续的分子分析提示，肿瘤突变负荷（tmb）可以在一定程度上作为mss患者后线免疫治疗的生物标志物，双免联合治疗可以对tmb>28的患者产生一定的疗效。

做加法

“做加法”即将多种治疗手段进行叠加，通过多药联合的策略改善患者的获益。该策略在初期效果不佳，imblaze370研究显示，阿替利珠单抗联合cobimetinib相较标准瑞戈非尼治疗，未能改善mss晚期crc患者os、pfs和orr。

而在2019年的asco会议中，regonivo试验证实，对于标准治疗失败的日本mss晚期crc患者，纳武利尤单抗联合瑞戈非尼治疗组mss患者orr可达33%，而且相较于标准瑞戈非尼治疗5.5个月的中位pfs，联合治疗组的患者pfs提升至7.8个月。但此后的北美regonivo显示，纳武利尤单抗联合瑞戈非尼治疗的mss晚期crc患者orr仅有7%，未能复现日本研究的高临床获益。

之后的2021年asco会议中，一项中国研究（nct03903705）评估了呋喹替尼联合信迪利单抗在mss晚期crc患者中的疗效，研究共纳入44例患者，结果发现，患者orr可达22.7%，中位pfs可达5.6个月。

除了免疫治疗联合抗血管治疗以外，免疫治疗联合egfr单抗同样是临床探索的方向之一。2020年esmo会议中的报告显示，avelumab联合西妥昔单抗对于西妥昔单抗经治型mss晚期crc患者疗效不佳，orr仅有7%。但对于egfr单抗初治型患者，一项单臂ii期临床研究显示，纳武利尤单抗 伊匹木单抗 帕尼单抗可使ras/braf野生mss型crc患者的12周orr提升至35%。今年的asco gi会议中，一项研究评估了braf抑制剂联合免疫治疗联合egfr单抗的疗效，结果显示对于braf v600e突变型mss晚期crc患者，三药联合的策略可使患者orr达到50%。

袁瑛教授表示，如上所述，目前的免疫联合治疗策略临床获益尚不确定，期待未来的iii期临床研究对此作出系统全面的评估。

姑息一线治疗

除了针对后线治疗的探索，针对mss晚期crc患者的一线免疫治疗也有诸多尝试。2020年，asco会议中一项纳入16例患者的报道显示，度伐利尤单抗 tremelimumab folfox（5-fu lv 奥沙利铂）作为mss晚期crcr患者的一线治疗，可使患者orr达到87.5%，且其中4例患者实现完全缓解（cr）。2021年esmo会议中公布了atezotribe研究的结果，该研究纳入的crc患者中90%以上为mss状态。研究对比了folfoxiri（5-fu lv 奥沙利铂 伊立替康）联合贝伐珠单抗与阿替利珠单抗联合folfoxiri联合贝伐珠单抗的疗效，结果显示，患者pfs从11.5个月提升至13.1个月，但剔除非mss患者后，pfs获益幅度变小。

另一项中国随机iii期研究bbcapx对ras突变型mss晚期crc患者的一线免疫治疗进行了评估，研究共纳入患者402例，按照1:1的比例随机进行capeox 贝伐珠单抗或capeox 贝伐珠单抗 信迪利单抗治疗，该研究的前期单臂ii期试验显示，联合免疫治疗组orr为84%，dcr为100%。该iii期研究目前正在进行中，医脉通将会持续跟进其进展。

围手术期治疗

目前，针对mss局部进展期crc患者围手术期的免疫治疗主要集中于新辅助治疗阶段。2019年asco报道的一项研究显示，对于t3-4任意n的直肠癌患者，放化疗后手术前应用纳武利尤单抗可使患者病理完全缓解率（pcr）达到30%。

另一项中国学者团队的ii期单臂研究也提示，对于27例局部进展期直肠癌患者（其中26例pmmr患者），在短程放疗与tme手术之间应用capox（卡培他滨 奥沙利铂）联合卡瑞利珠单抗，可使患者pcr率达到28%，r0切除率高达100%。

小结

在报告的最后，袁瑛教授总结道，对于mss/msi-l型crc患者，目前的免疫治疗尚处于摸索阶段，但随着临床研究的深入，mss/msi-l型crc患者应用免疫治疗的线数也在逐渐提前，临床医生所积累的研究数据也越来越多。因此，她将现状形容为“黎明前的黑暗，胜利的曙光就在前方”，相信在未来，免疫治疗可以更好地帮到mss/msi-l型crc患者。