dna敏感酶环磷酸鸟苷-一磷酸腺苷合成酶(cgas)调节炎症和对病原体和恶性细胞的免疫防御。虽然cgas已被证明在几种携带移植肿瘤细胞系的小鼠模型中具有抗肿瘤作用，但其在内源性组织肿瘤中的作用尚不清楚。在这里，作者发现小鼠中cgas基因的缺失加剧了化学诱导的结肠炎和结肠炎相关结肠癌(cac)。有趣的是，在相同的条件下，缺乏cgas的小鼠比缺乏干扰素基因刺激物(stint)或i型干扰素受体的小鼠更容易患cac。在肠道干细胞中高表达cgas而不是sting。在葡聚糖硫酸钠诱导的急性损伤中，cgas缺乏导致肠干细胞丢失和肠屏障完整性受损。在cac的发展过程中，cgas的丢失加剧了炎症，导致stat3的激活，并加速了肠上皮细胞的增殖。缺乏cgas的小鼠也在肿瘤内积聚髓系抑制细胞，表现为th17分化增强，但白细胞介素(il)-10的产生减少。这些结果表明，cgas通过保护肠粘膜的完整性，在cac的发生发展过程中起着重要的作用。
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是导致男性和女性癌症死亡的主要原因。在结直肠癌发生和发展的多种因素中，炎症是促使结直肠癌发生发展的主要危险因素。炎症性肠病(ibd)患者患结直肠癌的风险增加。先天免疫与维持胃肠道内环境的稳定以及ibd和ibd相关的结直肠癌的发病机制有关。
环鸟苷单磷酸腺苷合酶(cgas)是一种可触发先天免疫反应的dna传感器。cgas与dna结合后，催化合成第二信使2‘3’-cgamp，进而结合并激活干扰素(ifn)基因的内质网驻留蛋白刺激物(sting)。sting激活iκ b激酶(ikk)和tank结合激酶1 (tbk1)，导致转录因子nf-κb和irf3分别激活，然后共同作用，诱导i型ifn和其他免疫调节分子的表达。cgas对于宿主抵御病毒和细菌感染很重要，但当它被自身dna异常激活时，也会导致自身免疫性疾病。cgas-sting通路也被证明在肿瘤生长、炎症和免疫监视中发挥重要作用。抗原提呈细胞内源性sting通路的激活诱导自发性t细胞启动和抗肿瘤免疫反应。瘤内注射刺激剂，如cgamp或其他环二核苷酸，可诱导已建立的肿瘤消退，并在皮肤癌、脑癌、乳腺癌和血癌的小鼠模型中产生系统免疫反应和免疫记忆。cgas-sting通路对于传统疗法和新疗法的疗效也很重要，包括放射疗法、化学疗法(如紫杉醇和parp抑制剂)和免疫疗法(如抗程序性细胞死亡抗体[pd]-1、pd-l1和cd47)。cgas还调节细胞衰老以影响肿瘤的生长和发展。然而，cgas-sting途径引起的炎症也可以促进肿瘤的生长和转移。
在这项研究中，作者利用葡聚糖硫酸钠(dss)诱导的结肠炎模型和结肠炎相关结肠癌(cac)模型，研究了cgas在结肠炎中的作用。作者在小鼠中发现cgas基因缺失会导致严重的结肠炎和cac。缺乏cgas的小鼠比缺乏刺痛或i型干扰素受体的小鼠更易患cac。cgas在结肠中表现出一种特殊的表达模式：在肠干细胞中表达最高，分化后表达减弱。相反，sting在固有层和脾脏中高度表达，而在肠干和上皮细胞中不表达。在dss诱导的损伤后，cgas敲除而不是stinggt/gt小鼠表现为小肠干细胞丢失和上皮屏障受损。cgas缺陷小鼠表现出升高的炎症表型，包括增强的stat3激活和th17细胞数量的增加，这共同加剧了结肠炎症、细胞增殖和肿瘤发生。给予stat3抑制剂或cgamp可部分抑制cgas缺陷小鼠结直肠癌的发生。这些结果表明，cgas通过保护肠粘膜屏障来抑制结肠炎和肿瘤的发生。
肠道屏障在维持机体健康方面起着关键作用。在这里，作者发现环磷酸鸟苷-一磷酸腺苷合成酶(cgas)缺乏会损害肠上皮屏障并加剧炎症。cgas缺陷小鼠对结肠炎相关性结肠癌(cac)高度易感，但不容易患散发性结肠癌。令人惊讶的是，cgas在这一过程中的作用似乎独立于干扰素基因刺激物(stint)诱导的i型干扰素信号，因为缺乏stint或i型干扰素受体的小鼠比缺乏cgas的小鼠更不容易患cac。肠干细胞中高表达cgas而不是sting。这些结果表明，cgas在保护肠上皮屏障和防止结肠癌发展方面具有独特的作用。
参考资料
shuiqing hu et al. cgas restricts colon cancer development by protecting intestinal barrier integrity. proc natl acad sci usa. 2021 jun 8;118(23):e2105747118. doi: 10.1073/pnas.2105747118.