科学家最新揭示一种与p53诱导耐药相关的新机制和靶点-k8凯发

结直肠癌(crc)是世界上最常见的恶性肿瘤之一，2020年导致90万人死于癌症。以5-氟尿嘧啶为基础的化疗是结直肠癌的主要治疗方案。然而，化疗的效果还有待提高，很大程度上是由于耐药导致的复发和转移。i-iii期患者化疗后复发率高达30%，iv期患者化疗后复发率高达65%。因此，迫切需要阐明化疗耐药的机制，并制定相应的治疗策略。

p53突变经常发生在许多癌症中。在结直肠癌中，大约50%的病例中发现了p53突变，这可能导致基因组不稳定，并调节肿瘤的发生和发展。p53突变在化疗耐药中的重要性也被报道在不同的癌症中，如结直肠癌和乳腺癌。靶向p53信号通路的关键因子挽救p53突变引起的化疗耐药已成为研究热点。

近日，来自国家肿瘤中心/国家肿瘤临床研究中心/中国医学科学院肿瘤医院、北京协和医学院的研究者们在cell death & differentiation杂志上发表了题为“targeting the mir-34a/lrpprc/mdr1 axis collapse the chemoresistance in p53 inactive colorectal cancer”的文章，该研究报道了一个与p53诱导耐药相关的新机制和靶点，并为精确治疗结直肠癌提供了相应的干预策略。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-01007-x

在这项研究中，研究者首次证明并报道了富含亮氨酸的五肽重复蛋白(lrpprc)是p53突变诱导化疗耐药的关键功能下游因子和治疗靶点。由于其rna结合功能，lrpprc可与多药耐药基因mdr1(mdr1)特异性结合，增加mdr1基因的稳定性和蛋白表达。

在正常细胞中，化疗诱导的p53通过mir-34a抑制lrpprc的表达，进而降低mdr1的表达。然而，当p53突变时，化疗诱导的p53/mir-34a/lrpprc/mdr1信号通路的激活丢失。

此外，累积的lrpprc和mdr1促进了耐药。最重要的是，棉酚-醋酸(gaa)最近被研究者的团队报道为lrpprc的第一个特异性抑制剂。在p53突变的crc细胞中，gaa有效地诱导了lrpprc蛋白的降解，并减少了对化疗的耐药性。体内和体外实验表明，gaa和5-氟尿嘧啶(5fu)联合化疗可改善治疗效果。

p53/mir-34a/lrpprc/mdr1通路调控化疗敏感性的模型

图片来源:  https://doi.org/10.1038/s41418-022-01007-x

总之，研究者证明mut p53通过mir-34a/lrpprc/mdr1信号通路诱导了化学反应。研究者还证实了5fu联合gaa治疗crc的良好疗效。该研究为p53突变的crc患者的精准治疗提供了一种新的潜在治疗策略。

参考文献

yang yang et al. targeting the mir-34a/lrpprc/mdr1 axis collapse the chemoresistance in p53 inactive colorectal cancer. cell death differ. 2022 apr 28. doi: 10.1038/s41418-022-01007-x.