速览 | 2019 nccn 结直肠癌指南五大更新要点-k8凯发

2019年nccn年会的主题是扩大生物标志物检测以指导癌症精准治疗。继传统手术治疗、放疗和化疗之后，靶向治疗成为结直肠癌的精准治疗方法。快速准确的检测相关疾病的分子标志物是开展靶向治疗的基础。

自2009年kras被发现是结直肠癌的分子标志物以来，大量的临床研究陆续发现了nras、braf、mmr/msi等一系列与结直肠癌靶向药物疗效预测、疾病预后、辅助化疗等相关的分子标志物。

目前，fda批准13种药物治疗结直肠癌，其中只有4种是由生物标志物驱动的。2019年nccn结直肠癌治疗指南增加基于braf、mek和ntrk融合靶点的治疗。

在2019年nccn年会上，美国科罗拉多大学癌症中心的 wells a. messersmith教授带我们回顾了2019年nccn结直肠癌指南重要更新及相关研究。

mfolfoxiri egfr

基于ii期volfi研究，无法切除的iv期转移性结直肠癌患者（mcrc）新增了另外一种选择：mfolfoxiri方案（氟尿嘧啶 亚叶酸钙 奥沙利铂 伊立替康）加egfr抑制剂帕尼单抗用于kras/nras/braf野生型和仅存在左侧肿瘤不可切除的mcrc患者。

在volfi研究中，96名患有ras野生型mcrc患者以2：1的比例随机分配接受mfolfoxiri联合帕尼单抗（n = 63）或仅mfolfoxiri（n = 33）。联合帕尼单抗组客观缓解率（orr）为85.7％，而单独使用mfolfoxiri orr为54.5％。

msi/mmr

尽管微卫星不稳定性（msi）和错配修复（mmr）通常不具有遗传性，但这并不能排除lynch综合征，大约有1％braf v600e突变（伴mlh-1缺失）的癌症是林奇综合征。在braf v600e突变的病例中，如果有强家族史则推荐进行种系基因检测。

最新指南推荐采用免疫组化的方法来检测导致lynch综合征的4种错配修复基因：mlh1，msh2， msh6和pms2。

免疫治疗

针对msi-h和dmmr患者，nccn指南推荐新的一线免疫治疗选择nivolumab或pembrolizumab，或nivolumab联合ipilimumab（2b类推荐），适用于不耐受细胞毒性化疗联合方案的患者。这些免疫治疗药物方案在指南中也被推荐为dmmr/msi-h患者的二线和三线治疗方案。

ntrk基因融合

larotrectinib现已成为ntrk基因融合阳性的转移性crc患者的二线治疗选择，基于2018年发表在新英格兰医学杂志上的关键性研究结果。

从2015年3月到2017年2月，研究人员分析了55例参加了3项正在进行的i期、ii期临床试验的trk基因融合患者的数据。患者年龄从4个月到76岁不等，全部患者（12例儿童，43例成人）患有包括阑尾癌，乳腺癌，胆管癌，结直肠癌，胃肠道间质瘤（gist），婴儿纤维肉瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，甲状腺癌等17种肿瘤。其中转移性结直肠癌患者入组4例，1例患者应答良好。

fda于2018年11月批准用larotrectinib用于治疗携带ntrk基因融合、不可手术切除或转移性实体肿瘤，不需要考虑癌症的区域，这些患者没有已知的获得性耐药突变、没有令人满意的治疗方法。

braf和mek突变

最新版nccn指南新增两种针对braf v600e突变阳性晚期患者的后续治疗选择，分别是：

（1）dabrafenib（达拉非尼） trametinib（曲美替尼） 西妥昔单抗/帕尼单抗

该方案基于 nct01750918研究。研究纳入经治 braf突变的晚期结直肠癌患者，随机分组三组：d t组、d p组、d t p组。在35例接受三药方案组的患者中，最终整体有效率为26%，有1例患者达到完全缓解，疾病控制率为83%。有效率方面远高于两药联合的10%orr。也因此成为此类患者可选方案之一。

（2）encorafenib binimetinib 西妥昔单抗/帕尼单抗

该方案基于iii期beacon crc研究。encorafenib是braf抑制剂、binimetinib是mek抑制剂。采用三种药物联合方案治疗30例经治进展的brafv600e突变的转移性结直肠癌患者，有效率可达到48%，其中有3位患者达到完全缓解，疾病控制率可达93%。中位pfs为8个月，中位os为15.3个月。

参考文献：

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5.kopetz s, grothey a, yaeger r, et al. updated results of the beacon crc safety lead-in: encorafenib (enco) binimetinib (bini) cetuximab (cetux) for brafv600e-mutant metastatic colorectal cancer (mcrc). presented at: 2019 gastrointestinal cancers symposium; january 17-19; san francisco, ca. abstract 688.