浅谈结直肠癌靶向治疗和免疫治疗-k8凯发

专家介绍：冯强，协和医科大学肿瘤外科博士，医科院肿瘤医院结直肠外科主任医师，硕士研究生导师。

结直肠癌（colorectal cancer, crc）是常见的消化道恶性肿瘤。在我国常见恶性肿瘤死亡中，结直肠癌患者在男性占第四位，女性占第三位。发病多在60-70岁，且男性发病率高于女性。结直肠癌早期诊断不明确，癌细胞转移率高,预后效果差，导致大多数患者发现时多为晚期。肠道作为人体“最劳累的器官”，可谓小姐的身子，丫鬟的命：80%的消化和吸收在肠道内完成，90%的毒素靠肠道排出，夜以继日的干着最脏最累的活，却被人误以为能坚强地处理各种酸甜苦辣。肠道还是人体最大的微生态系统，长约7-9米，肠黏膜面积大约200-250㎡，集结了人体60%-70%的免疫细胞，前仆后继的对抗着不断入侵的细菌和病毒，是人体“最大”的免疫器官。避开“伤肠”雷区结直肠癌传统治疗与个体化治疗传统同病同治的治疗手段忽略了患者的个体差异，往往治疗效果不佳。个体化治疗通过相关基因的检测，可以帮助患者选择合适的靶向药物，提高治疗的针对性，最大程度的延长患者的生存期。分子靶向药物已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的一线方案。

有问必答

1、什么是靶向治疗？

如果把恶性肿瘤比作一把锁的话，那么靶向治疗就好像开这把锁的钥匙，而基因检测就是寻找这把钥匙的最有效的方式。

2、为什么要考虑结直肠癌靶向治疗？

由于在临床上80%的结直肠癌患者确诊后已属于晚期，其治疗选择也是全身化疗，而靶向治疗为患者增加了一种治疗方式的同时，也有望延长患者的生存时间。

3、哪些结直肠癌患者适合靶向治疗？

靶向药物治疗给晚期结直肠癌患者带来了希望，然而并不是所有患者都可以使用靶向药物。目前靶向治疗大多适用于有基因突变的结直肠癌患者，是否具有基因突变需要在确诊后利用组织/血液进行基因检测，检测结果提示基因突变，原则上可以选择靶向用药，但具体使用情况请遵医嘱。

4、靶向治疗的费用如何？

靶向治疗的费用与靶向药物的价格有关，价格从每月几千到几万不等，由于目前靶向治疗已成为结直肠癌治疗的主要手段，很多常规靶向药物已纳入医保。

5、靶向治疗耐药后怎么办？

目前衡量患者出现耐药的主要考虑因素为患者是否出现与疾病相关的症状、肿瘤标志物的升高、病灶的扩大等。原则上讲，出现耐药后首推再次进行基因检测，其理由在于患者之前的靶点在接受了一段时间治疗后出现了新的突变，通过基因检测可以发现新的变化并选用新的靶向药物来治疗。

6、基因检测未发现靶点或者出现无药可用的全新靶点怎么办？

在这情况下，可以考虑广谱的靶向药，如抗肿瘤血管生成类药物单用，或者联合其他治疗方式如化疗、免疫治疗等。

7、结直肠癌目前fda/nmpa批准应用的靶向药物有哪些？

8、什么是结直肠癌的免疫治疗？

其核心就是用t淋巴细胞去杀灭癌细胞。我们身体内有着无数的t细胞，担负着细胞免疫功能（另外一个兄弟b淋巴细胞，负责体液免疫的），其中一项就是杀灭癌细胞。既然有t细胞保家卫国，为什么癌肿还会在体内发生、发展，最后导致人体死亡呢？这就是问题的所在！平常状态的t细胞如战士休息警察下班在家，不能杀死癌细胞，要发挥该功能须先激活。t细胞的上面有两个婆婆，负责激活的叫＂共同激活信息＂，天天对你念着黎明即起，洒扫庭除，提高警惕，保卫祖国；还有一个负责抑制的（叫你休息，多体帖），叫＂共同抑制信号＂，也叫＂免疫检查点＂。这两个婆婆平时相互制约，共同管理，使t细胞功能不卑不亢，循规蹈矩。如激活过头，杀敌八百，自损三千，造成自身免疫损伤。如抑制过头，则对内外敌人宽容、忍让，姑息养奸，养虎贻患了。癌细胞为什么会逃过身体的监察和剿杀呢？其中重要一点就是使用一些手段（分泌物质或者其他），增强、上调了共同抑制信号（免疫检查点），使t细胞不能激活，面对敌人而无能为力，任凭癌细胞肆疟。那么，当身患癌症（其实叫恶性肿瘤更合适）时，怎样才能激活t细胞，使其英勇杀敌，保家卫国呢？方法有二：一是直接激活t细胞。把血液里的t细胞拿到体外来培养训练，当其具备杀敌本事后回输体内抗击癌细胞。就如派遣人员出国留学或培训，学成归国服务祖国。如目前的car－t（细胞免疫疗法）即是。一是间接激活t细胞。通过免疫检查点抑制剂（pd-1、pd-l1等）抑制免疫检查点（即共同抑制信号），使共同激活信号占上风，从而激活t细胞，达到杀灭癌细胞的目标。目前已有pd-1、pd-l1之类的药品应用于临床，在一些领域如黑色素瘤、淋巴瘤的治疗取得了不俗的成绩，也逐渐试用于晚期非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌等疾病。

9、什么是pd-1抑制剂？

pd-1抑制剂，包括pd-1抗体和pd-l1抗体，是一类免疫治疗的新药。主要的作用机制，是阻断pd-1和pd-l1之间的相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀，典型的“助纣为虐”。pd-1/pd-l1抗体，通过阻断这种“罪恶的连接”，促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。

10、pd-1抑制剂疗效预测的指标都有哪些呢？

目前有不少可以预测pd-1抑制剂疗效的指标，相对比较靠谱（也不是十全十美）的有如下三个：

（1）pd-l1表达水平：用病理切片，做免疫组化，看病理组织中pd-l1的表达率。注意，不是用基因检测法，而是免疫组化；不是测pd-1，而是测pd-l1。肺腺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、头颈部肿瘤等建议测这个指标。pd-l1表达率越高，有效率越高。

（2）msi/dmmr：拿病理切片，用基因检测法测msi；或者用免疫组化法，测dmmr。消化道肿瘤患者，建议测这个指标。msi/dmmr阳性的消化道肿瘤病人，适合pd-1抑制剂治疗。

（3）肿瘤突变负荷tmb：拿病理切片（实在不行，也可以外周血代替），做肿瘤突变基因检测，单位长度的dna上所含有的肿瘤突变越多，有效率越高。

11、目前被fda/nmpa获批的结直肠癌免疫治疗药物有哪些？

进入靶向治疗时代，每个患有结直肠癌的患者都应该通过msi检测、ras和braf的突变分析，并且将来可能进行her2扩增，基因检测（ngs）将纳入美国大多数患者的初步检查标准。基因检测不仅可以指导治疗选择，还可进一步完善分期，相比于既往的临床病理参数，更准确的判断病人的预后，对病人进行全程管理。如某一基因突变患者在使用某种靶向治疗药物的过程中，可以通过基因检测更早地预测疗效，检测病人是否携带耐药基因等；而对于没有基因突变，不适合接受靶向治疗的患者，基因检测也可以动态了解病人治疗全过程中的生物学行为变化，如一个病灶在稳定了相当长一段时间后突然进展，则可能是由于病人的基因实际上发生了一些变化。但不同患者有不同的基因变异，需要我们全程监控、准确判断。综上，在病人的全程诊疗中，都需要进行基因检测。

专家介绍：冯强，协和医科大学肿瘤外科博士，医科院肿瘤医院结直肠外科主任医师，硕士研究生导师。