转移性结直肠癌，这种联合方案更有效！-k8凯发

本文提要

1. 接受过胃切除术的转移性胃癌患者：曲氟尿苷替匹嘧啶安全有效；

2. ras野生型转移性结直肠癌：帕尼单抗联合mfolfoxiri方案有效；

3. 直肠癌：在术前放化疗和手术后，基于奥沙利铂辅助化疗改善无病生存。

01 接受过胃切除术的转移性胃癌患者：

曲氟尿苷替匹嘧啶安全有效 

先前的研究表明，对于经治的转移性胃癌或胃食管连接部癌（mgc/gejc）患者，曲氟尿苷替匹嘧啶（trifluridine / tipiracil，ftd/tpi）治疗有明显的临床获益。

在mgc/gejc患者中，近半数接受过胃切除术。与未进行胃切除术的患者相比，接受过胃切除术患者对治疗的耐受性较差。那么，对于先前接受过胃切除术的mgc/gejc）患者，ftd/tpi是否安全有效？

3期、随机、安慰剂对照的临床试验tags（tas-102 gastric study）的亚组分析显示，对于经治mgc/gejc患者，无论先前是否接受过胃切除术，ftd/tpi治疗均可耐受，且有疗效获益[1]。研究结果近日发表于《jama oncology》。

■研究细节

tags研究在欧洲、亚洲和北美的17个国家/地区的110家学术医院开展，纳入先前接受过至少2种化疗方案的mgc/gejc患者，按2：1比例随机给予口服ftd/tpi或安慰剂（2次/日）联合最佳支持治疗（第1至5天，第8至12天），每28天为一个治疗周期。主要终点是总生存（os），次要终点包括无进展生存（pfs）、安全性和耐受性。

该项预先计划的亚组分析主要在接受或未接受胃切除术的患者中，评估ftd/tpi与安慰剂的疗效和安全性。 

结果显示，在纳入的507例患者（72.8%为男性，平均年龄为62.5岁）中，221例（43.6%）接受了胃切除术（147例接受ftd / tpi，74例接受安慰剂），286例（56.4%）未接受胃切除术（190例接受ftd / tpi，96例接受安慰剂）。

与先前报道一样，在总体患者人群中，与安慰剂相比，ftd/tpi显著改善了os和pfs。os亚组分析显示，不管是接受过胃切除术亚组，还是未接受胃切除术亚组，ftd/tpi疗效均优于安慰剂（图1）。

图1 曾或未接受胃切除术的患者的总生存亚组分析

在接受过胃切除术亚组，ftd/tpi组与安慰剂组的os风险比（hr）为 0.57，pfs hr为 0.48。在未接受胃切除术亚组，ftd/tpi组与安慰剂组的os hr为0.80，pfs hr为0.65（图2）。这表明，ftd/tpi治疗可改善os和pfs，且与接受胃切除术与否无关。

图2 曾或未接受胃切除术的患者的总生存和无进展生存情况

表1 曾或未接受胃切除术的患者的不良事件发生情况

在接受ftd/tpi治疗的患者中，接受过胃切除术亚组（122/145例）与未接受胃切除术亚组的任何原因所致3级或以上不良事件发生率相似（84.1% vs 76.3%，表1），但是前者的血液学不良事件发生率较高。两组分别有64.8%和53.2%患者因不良事件调整剂量，10.3%和14.7%患者因不良事件而停止治疗。此外，两组之间的ftd/tpi治疗暴露强度相似，均可耐受。

02 ras野生型转移性结直肠癌：

帕尼单抗联合mfolfoxiri方案有效

2期volfi研究（aio krk0109）显示，对于ras野生型转移性结直肠癌患者，帕尼单抗联合改良folfoxiri方案（氟尿嘧啶/亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂，mfolfoxiri）可改善客观缓解率（orr）和转移瘤二次切除率[2]。研究结果近日发表于《journal of clinical oncology》。

研究者表示，未来应开展研究以确定mfolfoxiri联合帕尼单抗是否可延长患者的生存期。

■研究细节

该项随机、对照、开放标签的2期临床试验，纳入未经治疗的ras野生型转移性结直肠癌患者，评估mfolfoxiri联合帕尼单抗（试验组）与folfoxiri（对照组）治疗的疗效和安全性。

主要终点是当地研究者根据recist（1.1版）标准评估的orr。比较试验组orr与基于历史数据的估计orr，其由对照组进行验证。单用folfoxiri对照组的缓解率假定为60%。如果试验组的orr≥75%，则认为该疗法有治疗活性。次要终点包括二次切除率、毒性、pfs和os。

初步疗效分析显示，共有96例可评估患者，其中试验组63例，对照组33例。试验组的orr超过了75%，并且显著高于对照组（87.3% vs 60.6%，or 4.469，p=0.004）。两组患者的pfs相似，但试验组的os有明显获益趋势（死亡风险比：0.67，p=0.12，图3和图4）。

此外，试验组的转移瘤二次切除率为33.3%，对照组为12.1%（p=0.02）。

图3 亚组疗效分析（a客观缓解率；b无进展生存；c总生存）

图4 意向治疗人群的（a）无进展生存和（b）总生存分析kaplan-meier曲线

03 直肠癌：

在术前放化疗和手术后，基于奥沙利铂辅助化疗改善无病生存

adore试验是一项在接受基于氟嘧啶的术前放化疗（crt）和全直肠系膜切除术（tme）术后病理分期为ⅱ（ypt3-4n0）或ⅲ（yptanyn1-2）直肠癌患者中开展的多中心、随机试验。

adore试验的长期结果显示，对于接受术前crt tme、术后病理分期为ⅱ和ⅲ期的直肠癌患者，folfox辅助治疗可改善期无病生存（dfs）。在接受术前crt和tme的患者中，可基于术后病理分期考虑使用folfox辅助治疗[3]。

研究结果近日发表于《journal of clinical oncology》。

■研究细节

对于术前crt后接受手术的直肠癌患者，术后病理分期是最重要的预后因素之一。术后病理分期为ⅱ和ⅲ期的直肠癌患者预后比0和ⅰ期患者差。目前，尚无明确证据表明奥沙利铂联合氟嘧啶对术前crt后手术的直肠癌患者的疗效，特别是对于术后病理分期为ⅱ和ⅲ期的患者。

adore试验旨在接受术前crt tme的直肠癌患者中，评估基于奥沙利铂方案辅助化疗的作用。研究中，患者按1：1比例随机接受fl方案或folfox方案辅助化疗。分层因素包括术后病理分期和参与中心。主要终点是dfs。结果显示，从2008年11月至2012年6月，共招募321例患者。意向治疗分析显示，folfox组的6年dfs率显著高于fl组（68.2% vs 56.8%，分层的风险比为0.63，p=0.018，图5）。dfs的亚组分析显示，对于术后病理分期ⅲ期、ypn1b、ypn2、组织学分级为高级、最小程度的肿瘤消退且无淋巴管或神经周围浸润的患者，folfox优于fl。

图5 （a）意向性治疗人群（b）术后病理分期ⅲ期患者（c）术后病理分期ⅱ期患者的无病生存情况

folfox组的6年os率为78.1%，而fl组为76.4%，组间无显著差异（hr 0.73，p=0.21，图6）。os的亚组分析显示，对于ypn2、最小程度肿瘤消退的患者，folfox优于fl。

图6 （a）意向性治疗人群（b）术后病理分期ⅲ期患者（c）术后病理分期ⅱ期患者的总生存情况

参考文献

[1]ilson dh, tabernero j, prokharau a, et al. efficacy and safety of trifluridine/tipiracil treatment in patients with metastatic gastric cancer who had undergone gastrectomy: subgroup analyses of a randomized clinical trial[j]. jama oncol. 2019 oct 10[epub ahead of print]

[2]modest dp, martens um, riera-knorrenschild j, et al. folfoxiri plus panitumumab as first-line treatment of ras wild-type metastatic colorectal cancer: the randomized, open-label, phase ii volfi study (aio krk0109)[j]. j clin oncol. 2019 oct 14[epub ahead of print]

[3]hong ys, kim sy, lee js, et al. oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy for rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy (adore): long-term results of a randomized controlled trial[j]. j clin oncol. 2019 oct 8[epub ahead of print]