免疫治疗面面观之结直肠癌-k8凯发

结直肠癌，也称为大肠癌或者肠癌，包括结肠癌和直肠癌。

1995年之前，我国结直肠癌发病率远低于西方发达国家，随着生活水平提高，饮食结构改变，结直肠癌的发病率逐年攀升，已赶上西方发达国家。

2015年中国肿瘤统计结直肠癌的发病率排第3位，死亡率第5位，城市高于农村。

每年新发病例 38.8万，死亡病例18.7万。

由于肠镜等早筛的普及性不高，超过35%的患者初诊时已远处转移，失去了根治性切除的机会，只能选择全身性系统治疗来延长生存。

1   转移性结直肠癌的化疗和靶向治疗1

化疗

化疗是转移性结直肠癌（mcrc）的标准治疗方案之一，

常用化疗方案是以5-fu、奥沙利铂或伊立替康为基础的双药或三药方案。

单纯化疗的一线治疗方案的中位os16.7-22.6个月，三药优于双药，但毒性难耐受，化疗os难以再突破。

2 靶向治疗

crystal研究发现西妥昔单抗 folfiri能将ras野生型患者的中位os再延长8.2月（相比化疗），靶向药物登上了mcrc一线治疗的舞台。

mcrc中除了ras突变，还可检测braf突变或her2表达来选择靶向药物。

ras野生型的标准治疗为化疗联合egfr抑制剂或vegf抑制剂。

ras突变的患者往往预后更差，常用治疗方案为化疗联合vegf抑制剂。

braf  v600e突变患者虽然占比只有8%，但预后是mcrc中最差的，目前一线治疗推荐三药联合贝伐珠单抗。

还有3%-4%患者her2阳性，则推荐使用抗her2的双靶向治疗。

靶向联合化疗可用于一线或二线，但如何排序疗效更好尚无定论，不同指南推荐也不同。

mcrc靶向 化疗的疗效

虽然靶向药物的加入提高了mcrc的中位os，但mcrc的异质性非常强，存在不同的基因突变，靶向治疗仅针对ras/braf v600e/her2这三种类型，距离mcrc完全实现精准治疗还有很长的路要走。

2   mcrc的免疫治疗    1 msi-h/dmmr人群    

2015年首次报道msi-h/dmmr是免疫治疗的敏感人群，后续多个研究也证实，免疫治疗用于msi-h/dmmr人群后线、一线到新辅助均取得突破性疗效。

a.    pd-1/pd-l1抑制剂用于mcrc的二线及后线治疗

2015年，keynote-016首次报道k药用于msi-h/dmmr mcrc后线治疗orr达到40％，且在msi-h非crc患者中也观察到了相似结果。

基于keynote-016结果，k药继续开展keynote-164的crc研究。

2017年keynote-164结果显示k药无论用于二线或后线治疗，均取得 33% orr。

同年5月fda批准k药用于二线治疗msi-h/dmmr mcrc。

2017年 checkmate-142研究 o药单药组结果公布，二线及后线治疗orr 31.1%。

同年7月，o药获得fda批准用于msi-h/dmmr mcrc二线治疗。

2018年，checkmate-142双免疫联合组结果显示二线及后线治疗orr 55%。亚组分析21例患者合并braf突变，orr和dcr分别55%和79%，接近braf突变一线标准治疗的orr。

同年fda加速批准了o药联合ipi用于msi-h/dmmr mcrc二线治疗。

msi-h/dmmr mcrc二线及后线的免疫临床研究

b．  pd-1/pd-l1抑制剂用于mcrc的一线治疗

2018年也同时公布checkmate-142双免疫联合队列一线探索结果，orr达60%，且对比化疗，在一年之后显示出更好的生存优势。

msi-h/dmmr mcrc一线的免疫临床研究  

c．  免疫治疗在crc的新辅助探索

niche研究率先尝试免疫治疗用于msi-h/dmmr crc新辅助，结果引发了轰动，术前使用了1次ipilimumab，2次nivolumab，所有7例dmmr患者均达到了mpr显著病理缓解。

2 mss/pmmr人群

95%的mcrc属于mss/pmmr，免疫治疗在mss/pmmr人群的进展缓慢，联合mek抑制剂或联合抗血管生成药物的研究均以失败告终。

但今年仍有mss mcrc患者的初步阳性结果报道：

a)  局部进展期直肠癌新辅助：放疗后序贯pd-1（voltage）；

b)  晚期及转移crc二线及后线治疗：双免组合（cctg co.26）、tkis联合免疫（regonivo）以及放疗联合双免疫；

a.   局部进展期直肠癌新辅助

voltage研究显示局部进展期直肠癌患者术前放化疗后序贯5周期o药再行手术切除，30%的患者达到pcr，生物标志物分析发现，pd-l1≥1‍%且cd8/效应treg≥2的患者pcr率可高达83%。

b.   晚期及转移crc二线及后线治疗

i药联合tremelimumab对比最佳支持治疗组，mss型crc患者的os延长了2.5个月，进一步分析发现差距主要体现在btmb≥28的患者，提示在mss人群中btmb可能是pd-1/pd-l1的疗效预测因子。

三线标准治疗的瑞戈非尼或呋喹替尼治疗有效率均不足10%，但瑞格菲尼联合o药后线治疗mss型crc客观缓解率可达到33%。

接受放疗联合o药＋ipi的27例患者中4例得到缓解，对比有应答（cr/pr/sd）及无应答患者（pd）的os发现，有应答患者的os延长6.9月，提示单药免疫治疗无效的患者可尝试免疫联合放疗来改善生存。

  mss/pmmr crc二线及后线的免疫临床研究  

3   总结

msi-h/dmmr 肠癌是pd-1/pd-l1抑制剂的优势人群：

pd-1/pd-l1抑制剂用于二线治疗已经获得fda批准；

国内外指南均在一线推荐了pd-1/pd-l1抑制剂，但是一线对比靶向 化疗孰优孰劣，进行中的keynote-177将会给出结论。

pd-1/pd-l1抑制剂在早期新辅助治疗中展现的优势意义，在未来可能挑战外科手术的地位，使更多患者采用“等待观察”的非手术治疗策略。

mss/pmmr 肠癌作为免疫检查“潜在人群”，后线治疗探索道路虽然艰难，但已初现曙光，未来可期。

参考文献

1. guan zz, et al. chin j cancer 2011;30:682–689;

2. lenz h-j, et al. esmo 2014 (abstract no. 501o);

3. hurwitz h, et al. oncologist 2009;14:22–28;

4. sobrero af, et al. j clin oncol 2008;26:2311–2319;

5. peeters m, et al. asco gi 2014 (abstract no. lba387);

6. hecht jr, et al. clin colorectal cancer 2015;14:72–80;

7. grothey a, et al. lancet 2013;381:303–312;

8. price tj, et al. lancet oncol 2014;15:569–579;

9. field k, lipton l. world j gastroenterol. 2007;13(28):3806-3815. 

10. riihimäki m, et al. sci rep. 2016 jul 15;6:29765.

11. 结直肠癌肝转移转化治疗中靶向药物合理应用的专家指导意见(2013年版)

12. holmes d. nature 2015; v521, s2-3

13. bray f, et al. ca cancer j clin. 2018 sep 12

14. loupakis f, et al. 2015 asco abstract 3510

15. kopetz s et al. 2017 asco

16. kopetz s et al. 2019 nejm

17. lancet oncol. 2017 september ; 18(9): 1182–1191.

18. n engl j med. 2015; 372:250

19. presented by lenz at 2018 esmo congress

20. chalabi m et al. ann oncol,2018,4(6): e 180071.

21. fukuoka s, et al. 2019 asco abstract 2522

22. chen asco gi 2019

23. 张健. 结直肠肿瘤代谢标记物的筛选及其在早期诊断中的应用研究[j]. 中国科技成果, 2016, 17(16).

24. 结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识，2019