2021年asco摘要结直肠癌合集3（中文翻译版）大放送-k8凯发

【3520】hpv介导的肛门鳞状细胞癌和hiv阳性患者的癌前病变

第一作者:omar bushara，西北大学范伯格医学院，芝加哥，伊利诺斯州

背景: 在美国每年超过8000名患者罹患肛门癌，且发病率正在上升。肛门癌和癌前病变的一个重要危险因素均是人类乳头瘤病毒(hpv)，高达90%的病例与hpv感染相关。另一个新出现的风险因素是艾滋病毒合并感染。在本研究中，我们进一步探讨了hiv/hpv合并感染患者中cd4细胞数目是否是为导致hpv介导的更高级别的肛门鳞状上皮病变的重要因素。

方法:对2002-2020年肛门活检的hpv阳性患者进行了回顾性队列研究。收集肛管病变级别、hiv状态和cd4计数(细胞/mm3)的信息。在我们的分析中，使用了活检前1年或活检后1个月的最新cd4细胞计数。病变分为低级别鳞状上皮内病变(lsil)和高级别鳞状上皮内病变(hsil)、原位癌(cis)和鳞状细胞癌(scc)。在我们的亚组分析中使用了疾病控制中心定义hiv状态的cd4计数水平。采用fisher精确检验比较hiv阴性患者与阳性患者、hiv阴性患者与hiv阳性患者三个亚组之间病变等级的分布。

结果:我们的队列由3354名hpv阳性患者组成。其中2036名患者艾滋病毒阴性，1318名艾滋病毒阳性。无论cd4细胞数如何，hiv/hpv合并感染患者中病变级别更高的比例明显更高(见表)。与hiv阴性患者相比，整个队列中，hiv阳性患者发生低级鳞状上皮内病变(lsil)的比率较低(60.8% vs. 74.0%)，而发生高级别病变的比率较高(39.2% vs. 26.0%) (p<0.001)。病变分级在hiv阴性患者和所有hiv阳性患者亚组间分布也有显著差异，所有亚组的高级别病变发生率均高于hiv阴性患者(p<0.001)。

结论:我们的数据显示，无论cd4细胞状态如何，hiv-hpv联合感染是高级别肛门病变的一个危险因素。这表明cd4细胞数并不是导致更高级别肛门病变风险增加的唯一因素，因为cd4细胞数在200-499和499以上的hiv阳性患者组的高级别病变发生率比hiv阴性患者组更高。对其他与hiv相关的免疫变化是否增加更高级别hiv相关的肛门病变风险的进一步研究是必要的。研究发起人:无。

【3521】 (c)ii/iii期肛管鳞状细胞癌(scca)患者使用s-1/丝裂霉素- c (mmc)同步放疗(dcrt)的剂量探索和单臂验证研究(i/ii期研究): jcog0903

第一作者: yoshinori ito，昭和大学医学院放射肿瘤科，日本东京

背景:dcrt联合5-fu/mmc是cii /iii期scca的标准治疗方法。s-1是一种口服的氟尿嘧啶，对放射敏感性有较大影响。我们进行了这项dcrt联合s-1/mmc的试验，以确定s-1在剂量发现(i期)部分的推荐剂量(rd)，并评估cii /iii期scca的验证(ii期)部分的有效性和安全性。我们在2019年asco gi上报道了s-1的rd和3年生存率。现报告5年随访后的最终数据。

方法:入选标准包括经组织学证实的scca、cii /iii期(uicc第6期)、ps 0-1分和年龄在20-80岁之间。dcrt包括mmc (10mg /m2在第1、第29天)和s1 (60 mg/m2/d、第0级，80 mg/m2/d、1级，第1-14、29-42天)，同时放射治疗dt59.4 gy/33fr。剂量探索部分采用3 3队列设计。验证部分的主要终点是3年无事件生存期(efs)。验证部分样本量为65例，单边α为5%，幂为80%，阈值和预期3年efs分别为60%和75%。关键的次要终点是总生存期(os)、无进展生存期(pfs)、结肠造口无生存期(cfs)和不良事件。最终分析计划在所有患者5年随访后进行。

结果:从2010年2月至2015年3月，共有69例患者入组(0级为3例，1级为66例[i期7例，ii期59例])。1级患者特点如下:男/女, 12/54例;年龄，平均64岁(范围为33-80岁); cii/iiia/iiib：29/9/28。3例1级患者不合格，63例1级合格患者纳入疗效分析。在剂量探索部分，测定s-1的rd为80 mg/m2/d。完全缓解率为81% (95% ci, 69.1-90.0%)。中位随访5.4年，3年和5年的efs分别为65.0% (90% ci 54.1-73.9%)和63.4% (95% ci 50.273.9%)。5年os、pfs和cfs分别为84.1% (95% ci 72.5-91.1%)、84.1% (95% ci 72.4-91.1%)和73.0% (95% ci 60.2-82.3%)。在单变量分析中，男性(p=0.045) os和ct3/t4预后较差(p = 0.001)，男性(p = 0.019)和ps=1 (p = 0.048) cfs较差。63例患者中有9例(14.3%)出现了复发或疾病进展。仅局部复发1例(1.6%)，远处转移8例(12.7%)。在接受治疗的65例患者中，只有5例(7.7%)出现3级晚期毒性反应，包括空肠梗阻、空肠溃疡、直肠炎、下消化道出血、肛门疼痛、放射性皮炎和输尿管狭窄。未观察到4级或5级晚期毒性。

结论:s-1/mmc联合的dcrt具有可接受的毒性和良好的5年生存率，可能是局部晚期scca患者的可能的治疗选择。临床试验信息:jrcts031180002。研究发起者:26-a-4,29-a-3, 2020-j-3，来自卫生部的临床癌症研究援助赠款(h23gann-012)。

【3522】肿瘤干细胞标志物aldh1与结直肠癌预后的临床和形态学因素的关系

第一作者:elena a. ninipelova，俄罗斯联邦肿瘤学国家医学研究中心

背景:具有自我维持和多能分化能力的癌症干细胞(cscs)被认为是限制治疗效果的最重要因素之一。aldh1是结直肠癌(crc) cscs的标志物;它参与细胞分化和增殖，决定对烷基化化疗药物的抵抗作用，也诱导上皮-间充质转化(emt)，这增加了肿瘤的侵袭和转移潜能。本研究的目的是评估aldh1 csc标记物在不同分期的结直肠癌组织中的表达与疾病预后的临床形态学因素之间的关系。

方法:本研究纳入299例ii-iv期t1-4n0-2m0-1的crc患者，年龄在42-86岁之间，平均年龄64.2±1.7岁;所有患者组织学证实为g1-g3期腺癌。手术切除的肿瘤组织采用小鼠单克隆抗aldh1抗体(cloneb-5, santa cruz 生物技术) 按照1:1800稀释，用reveal多价hrp-dab检测系统进行免疫组化分析。评估所有肿瘤细胞中aldh1阳性染色的细胞百分比。统计学分析采用stattica 13.0程序(statsoftinc.美国)。

结果:aldh1 阳性表达占52.5%，阴性表达占47.5%。aldh1表达与crc分期有统计学意义的相关性，因为aldh1 的表达从ii期到iv期递增(p = 0.003)。aldh1表达与肿瘤浸润深度(p = 0.018)和有无远处转移(p < 0.001)有统计学意义。aldh1表达与区域淋巴结转移无显著相关性(p = 0.788)。aldh1表达与肿瘤分级(p < 0.001)、神经周浸润(p = 0.010)和淋巴细胞浸润(p < 0.001)之间具有统计学意义。肿瘤组织结构(p = 0.979)、淋巴血管浸润(p = 0.772)与aldh1表达无显著相关性。肿瘤部位与aldh1表达无统计学意义(p = 0.349)。

结论:本研究表明aldh1的表达与crc的临床和形态学特征存在相关性，且决定了肿瘤的侵袭转移潜力，aldh1可能是一个独立的预后因子，是调节进展过程的新的治疗靶点。研究发起人:无。

【3523】循环肿瘤细胞dna为基础的小肠腺癌基因组分析

第一作者：pat gulhati，罗格斯癌症研究所，新不伦瑞克，新泽西州

背景:小肠腺癌(small bowel adenocarcinoma, sba)是一种罕见的恶性肿瘤，与结肠直肠癌(colorectal cancer, crc)等其他肠癌相比，sba发病率低，确诊时多为晚期，总生存期较差。由于大多数小肠肿瘤不能内镜下活检，使用循环肿瘤细胞dna (ctdna)进行全面的基因组分析可能使sba患者的靶向基因组改变(ga)的无创检测成为可能。在这项研究中，我们描述了sba中的ctdna ga景观。

方法:使用包含73个基因的二代基因测序面板(guardant360)对2017年至2020年期间的265例sba患者前瞻性收集的299份ctdna样本进行分析。一组患者进行了系统性治疗相关的ga变化的纵向分析。

结果:265例患者中，男性160例(60.3%);中位年龄66岁(范围:21-93岁)。sba患者中最常见的ga包括tp53[58%]、kras[44%]和apc[40%]。3.4%的sba患者检测到msi。当按原发肿瘤位置分层时，apc、kras、tp53、pik3ca和arid1a是十二指肠腺癌和空肠腺癌中最常见的ga。erbb2、brca2和cdk6的改变在十二指肠腺癌中显著，而notch和braf的改变在空肠腺癌中显著。目前最常见的靶向性ga是atm[18%]、pik3ca[17%]、egfr[15%]、cdk4/6[11%]、braf[10%]和erbb2[10%]。sba和crc之间ga的独特差异被确定:i) erbb2的大部分改变是胞外结构域和激酶结构域的突变(89%)，而不是扩增(11%);ii)大部分braf突变为非v600e突变(69%)和扩增(28%);iii) apc突变率明显较低(40%)。在30%的sba患者中发现了包括atm和brca 1/2在内的dna损伤反应途径蛋白的改变。atm改变在65岁的患者中更为常见。预测与不确定潜能克隆造血相关的最常见突变为tp53、kras和gnas。对4例sba患者进行纵向ctdna分析，发现与治疗反应相关的突变(tp53 r342*， mapk3 r189q)的丢失和与治疗耐药性相关的获得性突变(nf1 r1968*， met s170n, raf1 l613v)。

结论:本研究是针对sba进行的首次大规模血液ctdna基因组图谱研究。sba代表了一种独特的分子实体，与crc相比，ga在发生率和类型上存在差异。ga的变化在小肠的解剖起源的基础上被发现。纵向ctdna监测显示新的ga与治疗性耐药性相关。在sba中，识别多靶标ga可能有助于临床决策和改善患者预后，特别是当组织活检不可行或不足以进行全面基因组分析时。研究发起人:无。

【3524】her2表达与ii期和iii期结肠癌病理特征和预后的相关性

第一作者:吴泽华，中山大学附属第六医院，中国广州

背景:我们研究了ii期和iii期结肠癌根治性切除后her2蛋白表达的频率、肿瘤特征和预后影响。

方法:采用免疫组化方法分析2013年4月至2020年5月连续一期ii、iii期结肠癌患者石蜡包埋肿瘤组织中her2蛋白的表达情况。免疫组化评分(0/ 1 /2 /3 )her2检测符合heracles诊断标准。

结果:共有2088例 ii和iii期结肠癌患者 (53.8%阶段ii, iii期46.3%)。包括48例(2.3%)肿瘤患者her2得分阳性(3 ),并与年轻的年龄(p < 0.001),良好/中度分化(p = 0.026),精通错配修复(pmmr) (p = 0.045)和喀斯特野生型(p < 0.001)相关。与her2评分阴性(0/1 )相比，her2评分阳性(3 )与无病生存期(dfs)无显著相关性，iii期患者均无(多变量hr, 0.86;95ci, 0.38 - 1.94;p = 0.717)， ii期患者也没有(多变量hr, 1.68;95ci, 0.74 - 3.84;p = 0.218)。在一项涉及无任何高危因素的ii期患者(n = 741)的单独分析中，那些her2评分为阳性(3 )肿瘤的患者(n = 16)显示dfs显著降低(多变量hr, 2.91;95ci, 1.04 - 8.81;p = 0.041)与her2评分为阴性(0/1 )的肿瘤患者相比，这与性别、年龄和mmr状态无关。

结论:her2评分阳性(3 )与无高危因素的ii期结肠癌患者较差的dfs独立相关。检测her2的表达可帮助判断患者的预后，指导辅助化疗。研究发起人:无。

【3525】基于粪便的sdc2甲基化检测在中国人群结直肠癌检测和筛查中的临床应用

第一作者:刘艳梅，清远市人民医院

背景:根据globocan的数据，2020年，结直肠癌(colorectal cancer, crc)在中国各类癌症中发病率排名第二，死亡率排名第三。此外，在过去几十年里，发病率和死亡率一直在不断上升。除化学法检测粪潜血、免疫法检测粪潜血、结肠镜等常规crc检测和筛查方法外，中国国家医药产品协会(nmpa)最近批准了一项基于粪便的人类sdc2基因甲基化检测方法。在此，我们报告了该新批准的检测在现实世界中日常临床实践中超过1万名患者的医院队列中的表现。

方法:从粪便中提取甲基化靶点人sdc2基因，采用序列特异性捕获技术进行纯化。分离的dna进一步用亚硫酸氢盐处理，随后用定量甲基化特异性聚合酶链反应(qmsp)扩增，以分析粪便中sdc2的甲基化水平。受试者进一步接受结肠镜检查或ct成像检查。如有必要，还将进行病理检查。

结果:总共有11,284人使用新的sdc2甲基化测试。其中阳性858例，阴性10426例。在最终的分析中，429名阳性患者和780名阴性患者的随访、治疗和医疗信息都是完整的。crc和腺瘤的阳性预测值(ppv)分别为36.4%(156/429)和24.5%(105/429)。分层分析显示，crc中sdc2甲基化水平明显高于腺瘤组和正常组。在crc中，sdc2甲基化与临床病理特征(包括性别和发育不良分级)之间没有显著相关性。在小于65岁和大于等于65岁年龄组中，男性的crc检出率高于女性——几乎是65岁以上年龄组的两倍。

结论:基于粪便的sdc2甲基化检测在crc和晚期腺瘤的检测中具有较高的准确性。这是一种敏感和有效的方法，有望在辅助诊断和筛查crc和癌前病变，以降低这种恶性疾病的发病率和死亡率方面发挥重要作用。研究发起人:无。

【3526】术前接受氟尿嘧啶/替吡拉西治疗的转移性结直肠癌患者的生活质量数据:tallisur研究的中期结果

第一作者:meinolf karthaus，神经疾病方向，慕尼黑，德国

背景:在一项iii期临床试验中，与安慰剂相比，三氟胸苷/胸苷磷酸化酶抑制剂 (ftd/tpi)显著改善了术前转移性结直肠癌(mcrc)患者的总生存期和无进展生存期。尽管接受ftd/tpi治疗的患者ecog功能状态(ps)从0/ 1恶化到2以后的时间明显延长，但未通过直接方法正式评估与健康相关的生活质量(hrqol)。因此，为了明确ftd/tpi对hrqol的影响，我们设计了一项以最佳支持治疗(bsc)作为比较治疗的两组试验。

方法:在这项前瞻性、多中心、德国、开放标签的iv期研究中，预处理mcrc患者可以选择bsc或口服ftd/tpi (35mg /m2bid，每个28天周期的1-5和8-12天)。采用eortc qlq-c30和eq-5d-5l问卷评估hrqol。主要终点是反应稳定(> -10和< 10分)或改善(大于等于10分)反应(rr)的发生率。应答率计算为与基线评分相比eortc qlq-c30全球健康状况/生活质量量表从第2个周期到治疗/观察结束的平均评分。

结果:在194名合格患者中，185名患者选择ftd/tpi治疗(中位数3个周期)，而9名患者决定只接受bsc。对109名ftd/tpi患者和6名bsc患者的rr问卷进行评估。主要终点(rr)是ftd/ tpi治疗的患者59.6% (95% ci 49.8 - 68.9)，接受bsc治疗的患者50.0% (95% ci 11.8 - 88.2)。延长随访期分析显示，ftd/ tpi治疗的患者rr为67.0%(95%可信区间57.3 - 75.7)。ftd/tpi组中，hrqol恶化的中位时间为121天(n = 61;95% ci 87 - 151)，根据eortc qlq-c30和119天(n = 63;95% ci 85 - 138)根据eq-5d-5l。

结论:如果晚期结直肠癌患者治疗和最佳支持治疗中做出选择，绝大多数患者会选择治疗。根据目前的结果，ftd/tpi治疗可延长hrqol的稳定时间，这是晚期癌症患者非常希望得到的治疗属性。临床试验信息:no 2017-000292-83。研究发起者:德国servier制药公司。

【3527】globo h在转移性结直肠癌(crc)中的表达

第一作者:priya jayachandran,南加州大学诺里斯综合癌症中心内科肿瘤科，加州洛杉矶凯克医学院

背景:globo h是一种碳水化合物抗原，在上皮性癌症的细胞表面高表达，但在正常组织中不表达，有报道称与预后不良相关。作为一种有吸引力的治疗靶点，globo h靶向药物正在早期临床试验中进行测试(例如，obi-833，一种globo h抗原偶联到具有潜在抗肿瘤活性的突变白磷毒素，以及obi-999，一种抗体-药物偶联物(adc)，由globo h单克隆抗体与合成抗肿瘤药物组成)。我们的目的是描述crc中globo h表达相关的分子特征。

方法:caris life sciences (phoenix, az)共对7604例crc肿瘤进行了下一代dna和rna测序。b3galt5、fut-1和fut-2作为globo h生物合成的关键酶，作为globo h表达的替代物。计算3个基因(globoh)和b3galt5基因(b3)的平均z分数;z分数最高的肿瘤被认为是表达高(q4)，最低的肿瘤被认为是表达低(q1)。采用quantiseq评价肿瘤微环境(tme)中的免疫细胞浸润。统计学意义采用卡方/ fisher精确法确定，并进行多重比较校正(q<0.05)。利用rna序列数据建立了共识分子亚型(cms)。

结果:当考虑这3个基因时，globoh-h肿瘤cms1和cms4的患病率较高(23.8% vs. 12%;与globoh-l相比，cms2的患病率更低(40% vs. 18.7%)。单是b3也有类似的cms分布模式。b3-h肿瘤更常见的是tmb-h (>=10) (11.4% vs. 8.3%)、pd-l1阳性(5.7% vs. 3.4%)和msi-h/dmmr (8.3% vs. 5.5%)。braf突变、kras、rspo3融合、cmyc与b3单独扩增和globoh均呈强正相关(均q<0.05)。tme中抗肿瘤cd4 t细胞和nk细胞增加，globoh和b3表达增加(q<0.05)。然而，免疫抑制中性粒细胞和treg也增加。树突状细胞与b3表达呈负相关，内皮细胞和成纤维细胞与globoh和b3表达呈正相关。

结论:globo h与tmb-h、msi-h和pd-l1状态的相关性表明，在某些肿瘤中，globo h可能是免疫检查点抑制联合治疗的一个有前途的靶点。与不同细胞群的关联表明，通过控制tme中的细胞平衡可以提高治疗效果。nk细胞检查点抑制剂正在临床试验中，可能用于高globo h癌症;在肿瘤中诱导树突状细胞的治疗已被证明可增强对braf和pd-l1阻断的反应，并可能适用于globo h免疫治疗，以克服treg免疫抑制。抗globo h疫苗和adc可能对braf和krs突变的crc患者特别有效。研究发起人:无。

【3528】 使用循环肿瘤dna评估结直肠癌患者的肿瘤负荷和治疗反应：一项观察性研究

first author:  erin l symonds, flinders university, adelaide, sa, australia

背景: 结直肠癌（crc）治疗后的残留病变有复发的风险，但影像学和cea检测残留病变的能力有限。评估治疗反应也需要一个简单的测试。本研究探索血液中甲基化bcat1/ikzf1 dna的水平是否与肿瘤负荷相关，以及水平是否可以判断大肠癌不同治疗后的疗效。

方法：原发性大肠癌患者在治疗前采集了血液（n=282，59.9%男性，中位年龄68.5岁）。从血浆中提取游离dna（cfdna），检测bcat1和ikzf1的甲基化。检测到任何一个基因甲基化都被定义为阳性样本；表达水平为甲基化百分比（平均甲基化/平均cfdna）。阳性患者在早期大肠癌（手术，n=31）、晚期/转移性大肠癌（手术 辅助化疗，n=15）和直肠癌（新辅助治疗，手术 /-化疗，n=6）治疗后或晚期大肠癌（n=24）治疗中途停药后采集额外样本。肿瘤大小评定为原发灶的最大直径（通过手术或mri评估）。

结果：治疗前的结果随着crc分期的提高而增加。阳性率分类：i类，23.7%（14/59）；2类、 62.1%（54/87）；3类、 68.6%（70/102）；4类、 85.3%（29/34）。分级：i级，0.0%；2级、 0.06%；3级、 0.07%；4级、 4.07%（p<0.001）。治疗前水平与肿瘤大小显著相关（r=0.372，p<0.001）。采集治疗后血液，中位时间治疗结束后2.4月（iqr 1.7-3.9）。治疗后阳性率下降（表），88.4%的病例（46/52）ctdna阴性。所有治疗完成的患者生物标志物水平均下降，而治疗不完全的患者中，54.5%（12/22）仍为阳性，治疗前后水平无显著差异。在治疗后呈阳性的患者中，13例继续监测血样：8例的ctdna呈阴性，除1人外，其余患者均无疾病生存。5例保持阳性，都有进一步的疑似或确诊疾病残留。

结论：血液中甲基化bcat1和ikzf1 dna水平与肿瘤负荷相关；在完成计划的治疗后，大多数患者的甲基化bcat1和ikzf1 dna水平变得无法检测。甲基化ctdna血液检测有助于监测对治疗的反应，并识别那些可能受益于持续治疗的残留癌症患者。

研究发起人: clinical genomics, nhmrc australia.

参考文献：erin l symonds.use of circulating tumor dna in colorectal cancer patients to assess tumor burden and response to therapy: an observational study.2021 asco,abs 3528.

编译：贵阳市第二人民医院 李旭

【3529】 转移性结直肠癌（mcrc）使用生物制剂后血浆血管生成因子的分析：gi-screen crc ukit研究的最新结果

first author: yu sunakawa, department of clinical oncology, st.marianna university school of medicine, kawasaki, japan

背景: 目前还没有预测性生物标志物被证实能确定哪些转移性结直肠癌（mcrc）患者从血管生成抑制剂中获益最大。最近的研究表明，血浆血管生成因子及其动态变化可能具有一定的预后或预测价值。

方法：在这项前瞻性纵向研究中，接受一线或二线化疗（chemo）的mcrc患者治疗前后的时间点进行连续血浆样本采集。采用luminex技术对17个因子进行综合测定。统计分析采用brunner-munzel和jonckheere-terpstra检验。

结果：从2017年9月至2020年12月，共收集498名患者的789份血浆样本，包括一线化疗 贝伐单抗（bev，n=102）、一线化疗 抗egfr抗体（aegfr，n=100）、二线化疗 贝伐单抗（n=100）、二线folfiri 雷莫芦单抗（ram，n=99）、二线folfiri 阿普西柏（afl，n=85）和其他治疗（n=7）。789个样本可用于该分析。在一线治疗的分析中，bev治疗后和抗egfr抗体治疗后vegf-d水平均显著高于一线前；[一线 前; 264 pg/ml, 一线 bev后; 354 pg/ml (p<0.001), 一线抗egfr后; 380.5 pg/ml (p<0.001)]。plgf明显升高仅限bev后[一线前；6.7 pg/ml，一线后bev；23.4pg/ml（p<0.001），一线后egfr；7.4 pg/ml（p=0.650）]。在配对患者样本中也观察到了这些动态变化（表格）。在接受二线治疗的配对患者中，bev后vegf-a水平显著降低，而ram和afl后vegf-a水平显著升高。vegf-d水平仅在ram后显著升高。所有二线血管生成抑制剂治疗后plgf水平显著升高。在血管生成因子的分布分析中，治疗后各时间点vegf-d与plgf之间均无相关性或弱相关性（r=0.09-0.26）。

结论：血管生成抑制剂和抗egfr治疗可独立改变血浆vegf-d、vegf-a和plgf的水平，提示在一线和二线化疗中通过测量基线血管生成相关因子来选择更好的生物制剂的可能性。

临床试验: umin000028616.

研究发起人: japan agency for medical research and development.

参考文献：yu sunakawa.profiling plasma angiogenesis factors after use of biologics in metastatic colorectal cancer (mcrc): update results from gi-screen crc ukit study.2021 asco,abs 3529.

编译：贵阳市第二人民医院 李旭