多靶点粪便dna检测在结直肠癌筛查中的应用越来越多-k8凯发

在美国，结直肠癌的发病率和死亡率在2016年至2019年间每年下降2%~4%，这可能归功于crc的筛查，尤其是多靶点粪便dna（mt-sdna）检测。

 2016年6月，美国预防服务工作组（uspstf）发布了一项使用一系列可接受的筛查方式（内窥镜、影像及基于粪便的检测）进行结直肠癌（crc）筛查的a级建议。1 这是uspstf首次将多靶点粪便dna检测（mt-sdna，multitarget stool dna）作为可接受的crc筛查方式。

2021年9月，《jama network open》发表的一项利用纵向商业和医疗保险管理索赔数据库分析显示，从2016年8月到2019年7月，45岁及以上人群中多靶点粪便dna（mt-sdna）检测的使用稳（越）步（来）增（越）加（多）：45-49岁，mt-sdna检测比例从1.1%，2.8%上升至10.3%，50岁及以上，mt-sdna检测比例从1.9%，5.9%上升至14.2%。2 在此期间，结肠镜检查和非mt-sdna检测的使用保持稳定，而化学法粪便潜血检测（fobt）下降。

*uspstf已经注意到了化学法粪便潜血检测（fobt）的下降，并意识到fobt不如免疫法粪便潜血检测（fit）灵敏度高，他们可能会劝阻fobt的临床使用

说到多靶点粪便dna（mt-sdna）的检测产品，其代表就是cologuard。cologuard是美国分子诊断公司 exact sciences（精密科学）于2008年开发，并最终在2014年获fda批准上市的非侵入性结直肠癌筛查产品，适用于筛查两性45岁及以上具有结直肠癌平均风险的人群。

cologuard的多靶点，主要体现在三类独立的生物标志物上（根据其ssed文件内容，共包括11种不同的生物标志物3）：

1）以基因启动子区甲基化为特征的表观遗传dna变化为目标：具体的甲基化基因靶点包括n-myc下游调控基因ndrg4和bmp3，已被证明在crc中高甲基化，将提纯的核酸通过亚硫酸氢盐处理使没有甲基化的c转化为u，并使用特异性识别甲基化序列的引物和探针进行检测；

2）针对kras基因中的7个特定点突变：kras在crc中的突变频率为44.7%，主要集中在kras基因第二外显子的12,13号密码子位置，检测kras的7个热点突变（g12a，g12c，g12d，g12r，g12s，g12v及g13d）能够识别90%以上的kras基因突变；

3）基于非dna的，用于检测大便隐血中的血红蛋白：crc筛查的常规手段，采用免疫法粪便潜血检测（fit），灵敏度更高；

此外，β-肌动蛋白（actb）作为一种内参基因，用于确认和定量每个样本中存在的人类dna总量，指导结果的判读及监测样本质量。

cologuard的最终结果是基于患者个体甲基化、突变和血红蛋白检测结果的综合评分确定的。该评分是通过将患者的个体甲基化、突变和血红蛋白测定结果乘以一个常数标记特定权重因子来计算的。这些单独加权的评分结果的总和决定了综合评分（范围0-1000），然后将其与分界值（183，即>183为阳性）进行比较。

临床性能方面，cologuard对结直肠癌（crc）的检测灵敏度为92.3%，对进展期腺瘤（aa）的检测灵敏度为42.4%，npv分别为99.94%和94.79%，均优于fit（crc，73.8%；aa，23.8%）。

来源于cologuard的seed文件

为什么cologuard在结直肠癌筛查中的应用越来越多呢？

这主要是因为exact sciences采取了直接面向消费者的营销策略，其次美国医疗保险和医疗补助服务中心（cms）将cologuard纳入联邦医疗保险medicare，这可能是其检测稳步增加的原因，这种增加的趋势有助于提高crc的筛查率。除此以外，fda进一步扩大cologuard的适应症：将筛查年龄扩大到≥45岁的人群也会提高其市场规模和应用。

nccn最新版的结直肠癌筛查指南（2021.v2版），将crc的筛查年龄从≥50岁修改改成了≥45岁，同时，将 stool dna test（粪便dna检测）正式更名为mt-sdna test（多靶点粪便dna检测），并将建议筛查周期从周期不明确改为建议每3年一次。5

 nccn v2.2021 crc screening

看国内多靶点粪便dna检测                

exact sciences的cologuard于2014年上市，至今7年，尽管其标志物和检测靶点并无专利保护，但国内外未曾有类似mt-sdna检测产品上市，直至2020年11月，杭州诺辉健康针对结直肠癌筛查的“常卫清（coloclear）”获得nmpa的批准上市。

临床性能方面，“常卫清”对结直肠癌（crc）的检测灵敏度为91.94%，对进展期腺瘤（aa）的检测灵敏度为63.47%；针对crc和aa筛查特异性为 87.08%；crc筛查阴性预测值 99.6%。6

2021年1月18日，国家癌症中心中国结直肠癌筛查与早诊早治指南制定专家组发布的《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南（2020,北京）》将mt-sdna检测产品“常卫清”纳入结直肠癌筛查工具，推荐检测周期为每3年一次。7

2021年8月，诺辉健康公布21h1业绩，crc筛查产品“常卫清”实现收入1,420万元人民币，同比增长149%，实发货量约1,211,500盒，同比增长392%。可见mt-sdna在中国crc筛查中也越来越多。

结直肠癌的发生发展大多遵循“腺瘤—癌”序列，从癌前病变进展到癌一般需要5～10年的时间，为疾病的早期诊断和临床干预提供了重要时间窗口。及早筛查将有助于通过适宜临床干预降低crc发病率和死亡率。

参考资料：  1.bibbins-domingo  k, grossman  dc, curry  sj,  et al; us preventive services task force.  screening for colorectal cancer: us preventive services task force recommendation statement.   jama. 2016;315(23):2564-2575. 2.fisher  da, princic  n, miller-wilson  la, wilson  k, fendrick  am, limburg  p.  utilization of a colorectal cancer screening test among individuals with average risk.   jama netw open. 2021;4(9):e2122269.  3.stool dna-based colorectal cancer screening test cologuard，summary of safety and effectiveness data (ssed). 4.souverijn john h m,multitarget stool dna testing for colorectal-cancer screening.[j] .n engl j med, 2014, 371: 187. 5.nccn guidelines version 2.2021 colorectal cancer screening. 6.kras 基因  突变及 bmp3/ndrg4 基因甲基化和便隐血联合检测试剂（pcr 荧光探针法-胶体金法）技术审评报告. 7.国家癌症中心中国结直肠癌筛查与早诊早治指南制定专家组，《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南（2020,北京）》.