结直肠癌免疫治疗不起效？新免疫检查点找到了-k8凯发

结直肠癌(crc)是全球第三大，每年约有120万新确诊病例，其中超过60万名患者直接或间接死于该病。由于发病隐匿，早期症状不明显，多数患者确诊时疾病已进展至中晚期或发生转移，5年生存率很不理想。

2019年nccn年会上，科罗拉多大学癌症中心发展治疗项目联合主任wells a.messersmith博士表示，转移性结直肠癌(mcrc)的5年生存率只有11%左右，是结直肠癌领域目前最大的空白。

2017版《中国结直肠癌诊疗规范》在推广规范治疗的同时，着重突出了靶向治疗和免疫治疗在结直肠癌临床治疗中的应用，包括在三线治疗中增加瑞戈非尼的治疗选择，对特殊类型的braf突变结直肠癌也增加了强力三药 靶向治疗的理念，以期改善这类预后极差患者的生存期。

2019新版nccn指南针对dmmr和msi-h亚型的晚期或转移性结直肠癌患者，也给出了新的一线免疫治疗方案，即纳武利尤单抗(o药)或帕博利珠单抗(k药)，以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(y药)。该方案同时也适用于早期dmmr和msi-h患者的二线/三线治疗。

免疫疗法利用人体的免疫系统来瞄准并摧毁癌细胞。相比于传统化疗，免疫疗法的毒性要小很多。然而，只有一小部分结直肠癌(crc)患者对当前的免疫治疗产生应答。为此，美国印第安纳大学梅尔文分校和bren simon综合癌症中心的研究人员试图寻找结直肠癌免疫治疗的新靶标。

令人振奋的是，他们真的找到了!相关研究结果近日发表在《jci insight》上。研究人员确定，st2是一种新的免疫检查点，可以让免疫治疗变得更有效。

免疫检查点是免疫系统的重要组成部分，其作用是防止免疫细胞破坏健康细胞。t细胞是一种免疫系统细胞，它可以攻击外来入侵者，如感染，并能对抗癌症。但癌症很棘手，肿瘤微环境通过激活检查点分子等手段来制造障碍，从而阻止t细胞攻击癌细胞。

在肿瘤微环境中，人体免疫系统知道有地方出问题了，并发出了应激信号，如警报蛋白白介素-33(il-33)，该蛋白会引入一种免疫细胞——巨噬细胞，该细胞表达st2(il-33的受体)来提供帮助激活免疫反应。但起初表现良好的免疫反应，很快就不堪重负，巨噬细胞反倒成为治疗结肠癌的敌人。

st2是il-33调节免疫细胞扩增和免疫反应的重要功能受体。此前，不少研究发现在crc微环境中存在较多的st2阳性细胞和调节t细胞(treg)。而st2阳性细胞密度的增加与treg在腺瘤或者crc微环境中的累积有关，提示il-33/st2通路可能是免疫抑制的潜在因素，并会影响crc患者的疾病进展和预后。

而在此项研究中，研究人员利用患者的肿瘤遗传数据进行了研究，发现st2高表达的患者的t细胞功能减弱了。研究人员使用来自iu simon综合癌症中心组织库的肿瘤组织样本，发现了从早期到晚期结直肠癌肿瘤组织样本中，巨噬细胞中的st2均大量表达。

在所有患者样本中，研究者都能识别出表达st2的巨噬细胞，这可能意味着这些st2巨噬细胞有望作为治疗靶点。

在临床前小鼠模型中，研究人员发现，通过靶向表达st2的巨噬细胞，能够减缓肿瘤的生长。通过耗尽这些抑制性细胞，t细胞在对抗癌症中变得更加活跃。

研究人员还在探索结合现有免疫疗法(比如pd-1抑制剂)的联合疗法，它可直接促进t细胞，而攻击巨噬细胞上的st2则可通过阻止这些免疫检查点来增加t细胞。他们计划进一步研究，并继续开发针对st2靶点的免疫疗法。

好医友划重点：将位于不同免疫细胞上的两个检查点进行联合，有望提高现有免疫治疗的反应率，起到“1 1>2”的效果，比如，“o药 y药”的组合，就是成功的例子。