胰腺癌、结肠癌、肺癌kras突变患者必看，8款新药备受瞩目-k8凯发

胰腺癌、结肠癌、肺癌kras突变患者必看！8款新药备受瞩目

kras 是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约 30% 的肿瘤都存在 kras 突变，包括 90% 的胰腺癌，50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。然而，kras靶向药却寥寥无几，kras一度成为无药可用的最难突变。今日，mirati therapeutics公司公布了其kras g12c抑制剂adagrasib（mrtx849）的最新临床试验结果，其中包括潜在注册性2期临床试验的数据。试验结果显示，在治疗接受过化疗和一种pd-1/pd-l1抑制剂疗法的晚期非小细胞肺癌（nsclc）患者时，adagrasib作为单药疗法，达到45%的确认客观缓解率（orr）和96%的疾病控制率（dcr）。在今日召开的投资者电话会议中，mirati表示，计划在明年下半年向fda递交adagrasib的新药申请（nda）。

mrtx849:orr45%,免疫治疗后仍有效

近年来，基础科学研究发现，kras 基因 12 号密码子上突变产生的半胱氨酸（cys），能以共价键靶向结合特殊的小分子化合物，并填满一个可扩张的疏水结合口袋。这样一来，kras g12c 突变体就会被不可逆地锁定在失活状态，从而阻断依赖该蛋白的信号通路和细胞增殖。

mirati therapeutics(mrtx) 公司成功开发了针对 kras g12c 突变的小分子抑制剂 mrtx849。临床前研究中，mrtx849 在阻断 kras 依赖性信号转导和癌细胞活力方面具有很高的效力。
接受adagrasib单药治疗的晚期nsclc患者此前均接受过含铂化疗，而且92%的患者接受过pd-1/pd-l1抑制剂的治疗。在这两类治疗无效后他们的治疗选择非常有限。

汇集1/1b期临床试验和2期临床试验的患者数据，adagrasib单药治疗（剂量为600 mg，每日两次）达到45%（23/51）的确认客观缓解率。

值得一提的是，96%（49/51）的患者能够从adagrasib单药治疗中获益，在确认获得缓解的患者中，70%（16/23）患者的肿瘤与基线相比缩小40%以上。

mirati公司在报告上还列举了一位携带大脑转移瘤的nsclc患者的病例。这名患者在接受adagrasib治疗后，不但肿瘤体积比基线减小67%，而且大脑中的转移瘤消失。mirati目前计划在2期临床试验中注册更多携带活跃大脑转移瘤的nsclc患者，进一步探索adagrasib在这一具有高度未满足需求的患者群中的潜力。

除此之外，kras领域还有一些药物表现不俗。

amg510：fda 批准治疗nsclc和crc孤儿药资格 中国获批在即

amg510 是kras领域最先获得临床结果的药物，目前在 kras g12c 小分子抑制剂中一马当先。2018 年 8 月，该药物在 clinicaltrials 注册了临床 i 期试验（nct03600883），不到一年时间就获得良好结果，先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会（aacr）及美国临床肿瘤年会（asco）上披露了可喜数据，并于 2019 年 5 月 1 日和 2019 年 5 月 23 日分别获得 fda 批准治疗非小细胞肺癌（nsclc）和结直肠癌（crc）的孤儿药资格。

amg510在今年asco、wclc和esmo三大肿瘤会议上亮相。i期研究的结果显示，amg510治疗kras突变的nsclc（非小细胞肺癌）患者的总orr（客观缓解率）为48%，dcr（疾病控制率）为96%。在13名接受剂量为960 mg amg 510的nsclc患者中，orr为54%，dcr为100%。在kras突变结直肠癌患者的dcr达到79%。

研究发现，amg 510能够激发肿瘤微环境中的促炎症反应。它还可能提高t细胞的活化，和对肿瘤抗原的识别，从而促进长期抗肿瘤t细胞反应的产生。pd1与该药同用有抗癌机制互补，安进公司也将会启动amg510联合pd1的临床试验，拭目以待。

除了amg510，目前还有不少靶向药在治疗kras实体瘤中公布了初步数据，以下细看。

更令人兴奋的是，今年3月9日，cde（国家药监局）k8凯发官网更新，安进公司研发的kras g12c抑制剂amg 510临床申请获药审中心承办。这意味着，打破kras数十年沉寂的amg510将在不久后开始招募国内晚期肿瘤患者。

vs-6766：nsclc有效率57%

vs-6766（ro5126766）是verastamoncology公司从罗氏分公司chugai购买的raf/mek抑制剂，在临床前试验中，vs-6766和defactinib联用可更全面地抑制ras和raf突变肿瘤细胞。

在aacr 2020年会上公布了vs-6766和fak抑制剂defactinib联用治疗ras突变的实体瘤患者的1期临床试验结果。研究中10例kras突变非小细胞肺癌患者中有7例患者肿瘤缩小，其中1例g12v突变患者肿瘤缩小超过30%。该联合方案耐受性良好，最常见的不良反应是皮疹，肌酸激酶升高，天冬氨酸转氨酶升高，高胆红素血症和恶心，所有不良反应均可逆。二期临床研究推荐剂量：vs-6766每周两次（周一和周四），每次3.2mg，defactinib每天二次，每次200mg，俩药每服用3周，停药1周。

verastam oncology公司提交给sec（美国证券交易委员会）的文件中披露了进一步临床研究数据。

9例kras突变低级别浆液性卵巢癌患者，其中6例g12d，2例g12v，1例g12a，总有效率56%，其中2例已经缓解维持2.5年以上。7例kras g12v突变非小细胞肺癌，vs-6766单药治疗4例，vs-6766联合defactinib治疗2例，总有效率57%。

gdc-6036：临床前数据良好 1期试验正在开展 静候佳音

此外，靶向kras g12c的药物gdc-6036在体外研究中体现很好效果。

1期临床试验正在开展中，期待临床数据的公布。

另辟蹊径 免疫挑战最难kras

研究人员对keynote-042研究的数据进行探索性分析，这是一个k药单药一线治疗pd-l1阳性非鳞非小细胞肺癌的临床研究。

分析结果显示在有进行基因检测的301例患者中，69例（23%）为kras突变，包括了29例（10%）的kras g12c突变。

kras突变患者与非kras突变患者相比，pd-l1表达和tmb（肿瘤突变负荷）更高。keynote-042研究中kras突变与非kras突变患者pd-l1和tmb对比

pd-l1表达和tmb越高，通常免疫治疗效果越好，那k药治疗kras突变患者实际疗效如何呢？详见下表：

kras突变与k药单药治疗的疗效，nr为未达到

从上表可见，kras突变患者，包括kras g12c突变患者k药单药治疗的疗效优于化疗，也优于非kras突变患者。

k药联合化疗治疗kras突变患者，疗效同样良好

研究人员也对keynote-189研究的数据进行探索性分析，这是一个k药联合培美曲塞 铂类化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌的临床研究。

分析结果显示在有进行基因检测的289例患者中，89例（31%）为kras突变，包括了37例（13%）的kras g12c突变。

kras突变患者与非kras突变患者相比，pd-l1表达和tmb（肿瘤突变负荷）更高。

keynote-189研究中kras突变与非kras突变患者pd-l1和tmb对比

kras突变患者，k药 化疗疗效总体也优于化疗，但是kras g12c突变患者k药 化疗的总生存期获益与化疗没有明显差异，这可能是因为化疗组患者数量较少造成的数据偏畸。

我们可以看到kras g12c突变化疗组的中位总生存期为25个月，这远优于历史数据，不代表普遍情况。

fak抑制剂defactinib治疗重度经治nsclc

rhoa-fak轴心是ras信号转导路径中关键性的下游调节子，体内外实验证实fak抑制剂可阻止kras驱动基因癌细胞的生长。defactinib是一个选择性的atp竞争型小分子fak和pyk2抑制剂。在2期多队列研究，纳入55例既往治疗失败的kras突变nsclc患者，使用defactinib（400mg一天两次）治疗，分为队列a（cdkn2a阴性，tp53阴性）、队列b（cdkn2a阳性，tp53阴性）、队列c（cdkn2a阴性，tp53阳性）、队列d（cdkn2a和tp53都阳性）和队列e（cdkn2a未确定）。

结果显示，主要研究终点12周的pfs（无进展生存期）率为31%，各队列之间无统计学差异。1例患者达到了pr，8例（33%）患者达到了疾病稳定sd。队列a的中位pfs为41天，队列bcd的总体pfs为47天。目前研究者打算开展联合治疗的进一步研究，可以期待一下。

mek抑制剂±化疗，后线有一定的疗效

①单药曲美替尼（mek抑制剂）治疗kras突变nsclc的疗效与多西他赛化疗相当（orr12% vs 12%，pfs 11.7m vs 11.4m，os无差异）。

②今年asco摘要中公布了多西他赛联合曲美替尼（mek抑制剂）治疗kras突变nsclc的结果（摘要号9021）。共分析了54例患者，其中70%既往接受过2线治疗。总orr为33%，中位pfs为4.1个月，中位os为11.1个月。亚组分析，非g12c突变患者的整体疗效比g12c较好，包括orr（37% vs 26%）、pfs（4.1m vs 3.3m）及os（16.3m vs 8.8m）。

③司美替尼联合多西他赛的orr优于多西他赛单药（37% vs 0%），中位pfs也比化疗延长了一倍以上（5.3m vs 2.1m），os为9.4m vs 5.2m（p=0.21，无统计学差异）。

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