结直肠癌领域年度重磅研究进展，这 3 项你必须知道！-k8凯发

一线治疗后转移性结直肠癌（mcrc）患者何去何从？是否有新的治疗方案进军二线？her2 作为 mcrc 新靶点是否有靶向药物应用于临床？

本次 boc 2021 china 会议上来自四川大学华西医院的邱萌教授分享了 3 项 asco 发布的关于 mcrc 治疗方案的最新进展，对上述问题给出了答案。本文也对此作一详细阐述。

一线治疗 16 周后疾病稳定或缓解的转移性结直肠癌（mcrc）患者口服卡培他滨（cp）维持治疗与主动监测的比较（am）：focus4-n 试验的结果

oral maintenance capecitabine（cp） versus active monitoring（am）for patients with metastatic colorectal cancer (mcrc) who are stable or responding after 16 weeks of first-line treatment: results from the randomized focus4-n trial.

第一作者：richard adams. cardiff university and velindre cancer centre, cardiff, united kingdom

背景及方法：许多随机研究支持对 mcrc 患者使用维持治疗策略，尽管毒性降低但没有改善 os，因此维持治疗并没有统一实施。先前的试验表明，cp 联合贝伐珠单抗可以延长 pfs，但不能延长 os。focus4-n 研究探索了对于一线治疗达到疾病控制的患者口服 cp 单药维持治疗的疗效。

focus4 研究一项分子分层研究，来自英国 88 家医院的初诊 mcrc 患者需接受 16 周一线治疗的同时，将肿瘤样本送往实验室检测并分为不同的分子亚型：msi、braf、pik3ca、tp53 和 ras 突变。根据分子亚型将患者入组相应的靶向治疗子研究。入组 focus4-n 研究的患者为无基因检测信息或无法进行上述子研究的患者。患者以 1:1 随机接受 cp 维持治疗或 am。主要研究终点为 pfs（依据 recist 标准，用每 8 周 ct 扫描评估），次要终点包括生活质量（应用 eq5d 每 8 周评估）和 os。每 4 周评估一次毒性和耐受性。

结果：2014 年 3 月至 2020 年 3 月，254 例患者被随机分组（cp 组 127 例，am 组 127 例）。各组之间的基线特征平衡，但 am 组的事件发生率高于预期，最终研究因 covid-19 大流行停止招募，并提早最终分析。

疗效分析：pfs 和 os 结果见表 1。cp 组 pfs 产长，但两组 os 没有达到统计学差异。

安全性分析：cp 组 vs. am 组，≥ 2 级的毒性包括疲劳（25% vs. 12%）、腹泻（23% vs. 13%）和手足综合征（26% vs. 3%）。生活质量结果显示两组之间无统计学差异。

表 1 focus4-n 研究 pfs 及 os 结果（图源：asco k8凯发官网）

结论：尽管强有力的证据表明维持治疗可延长 pfs，但 os 却未能改善，focus4-n 研究提供了额外的证据来支持对 mcrc 一线治疗稳定或反应良好的患者存在替代的治疗方案。在联合治疗 16 周后可以使用不含贝伐珠单抗的 cp 单药维持延长 pfs。

（临床试验信息：isrctn#90061546）

点评：focus4 是典型的「伞形」研究，对同一种疾病，根据不同分子亚型，分配对应的精准靶向药物。focus4-n 队列的数据再次印证了维持治疗延长 pfs，但难以延长 os 的事实。但同时也表明了对于一线治疗效果稳定或良好的患者单药 cp 的维持足以延长 pfs，为一线治疗稳定的患者的维持治疗提供了新选择。

ds8201(trastuzumab deruxtecan,t-dxd) 对 her2 表达 mcrc 患者的疗效：destiny-crc01 研究结果

trastuzumab deruxtecan (t-dxd; ds-8201) in patients (pts) with her2- expressing metastatic colorectal cancer (mcrc): final results from a phase 2, multicenter, open-label study (destiny-crc01).

摘要号 ：3505

第一作者：takayuki yoshino, national cancer center hospital east, kashiwa, japan

背景及方法：ds-8201 是一种由人源化抗 her2 抗体通过可裂解连接子与拓扑异构酶ⅰ抑制剂连接的抗体偶联药物。destiny-crc01（nct03384940）是一项ⅱ期、开放标签、多中心研究，纳入 her2 表达 mcrc 患者，既往结果显示 ds-8201 具有良好的抗肿瘤作用，且安全性可管理（asco 2020 公布队列 a 数据，中位随访时间为 27.1 周）。本次更新为更长随访后的疗效和安全性数据。

入组经中心实验室证实为 her2 表达、ras 野生型 mcrc，≥ 2 种治疗方案后进展的患者。分为 3 个队列，a：her2 ihc 3 或 ihc 2 /ish ；b：ihc 2 /ish-；c：ihc 1 。给与 ds-8201 6.4 mg/kg， q3w。队列 a 的主要终点为独立评审中心证实的客观缓解率（orr）。次要终点为疾病控制率（dcr）、缓解持续时间（dor）、pfs 和 os。

结果：数据截止于 2020 年 12 月 28 日，86 例（a，53 例；b，15 例；c，18 例）患者接受 ds-8201 治疗。中位年龄 58.5 岁（27～79 岁），53.5% 为男性，90.7% 为左半结肠癌或直肠癌。转移性疾病治疗方案的中位数为 4（2～11）。所有患者既往都接受过伊立替康治疗，队列 a 中 30.2% 的患者有抗 her2 治疗史。

疗效分析：中位治疗持续时间（所有患者）为 3.0 个月 [95% ci，2.1～4.1 个月；队列 a，5.1 个月（95% ci，3.9～7.6 个月）]。队列 a（中位随访，62.4 周）的 orr 为 45.3%（24/53 例；95% ci，31.6%～59.6%），dcr 为 83.0%（44/53 例；95% ci，70.2%～91.9%），dor 为 7.0 个月（95% ci，5.8～9.5 个月），mpfs 为 6.9 个月（95% ci，4.1～8.7 个月），pfs 事件 37 个（69.8%），mos 为 15.5 个月（95% ci，8.8～20.8 个月），os 事件 36 个（67.9%）。

这些结果与研究的初始分析一致。既往接受过抗 her2 治疗患者的 orr 为 43.8%（7/16 例；95% ci，19.8%～70.1%），ihc3 患者为 57.5%（23/40 例；95% ci，40.9%～73.0%），ihc2 /ish 患者为 7.7%（1/13 例；95% ci，0.2%～36.0%）。队列 b 和 c 的中位 pfs 分别为 2.1 个月（95% ci，1.4～4.1 个月）和 1.4 个月（95% ci，1.3～2.1 个月）；中位 os 分别为 7.3 个月（95% ci，3.0 个月 ～ne）和 7.7 个月（95% ci，2.21～3.9 个月）。

安全性分析：65.1% 的（56/86 例）患者发生 ≥ 3 级的治疗期间不良事件（teae），最常见的是血液毒性和胃肠道反应。13 例（15.1%）患者发生导致停药的 teae，8 例（9.3%）间质性肺病经独立评审中心判定与 ds-8201 相关（4 例 2 级，1 例 3 级，3 例 5 级）。

结论：长期随访数据显示，ds-8201 6.4 mg/kg q3w 具有良好的抗肿瘤作用和持久的作用时间。安全性与既往结果一致，间质性肺病是重要的已知风险，需要仔细监测和必要的干预。这些结果支持继续研究 ds-8201 治疗 her2 过表达 mcrc。

点评：抗体耦连药物既有抗体又有连接子和毒素，通过靶标使小分子毒素进入细胞进行靶向杀伤，同时杀伤周围的肿瘤细胞，甚至改变肿瘤微环境。本次更新的更长随访后的数据确认了 ds-8201 对 her2 表达 mcrc 具有良好的抗肿瘤作用和持久的作用时间，安全性与既往结果一致。同时对于其不良反应间质性肺病提高了警觉。

曲氟尿苷复方片 (trifluridine/tipiracil, ftd/tpi) 联合贝伐珠单抗（bev）对比伊利替康 氟尿嘧啶联合 bev 二线治疗 mcrc 的随机 ii/iii 期研究：trusty 研究结果

the trusty study: a randomized phase 2/3 study of trifluridine/tipiracil plus bevacizumab versus irinotecan and fluoropyrimidine plus bevacizumab as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer.

摘要号：3507

第一作者：yasutoshi kuboki, department of experimental therapeutics, national cancer center hospital east, kashiwa, chiba, japan

背景及方法：临床研究已经证实 ftd/tpi 联合 bev 后线治疗 mcrc 的疗效。本次设计这项 ii/iii 期研究旨在评价 ftd/tpi 联合 bev 作为二线治疗是否非劣效于标准 folfiri/s-1 伊利替康联合 bev 方案。

经组织学证实的 mcrc 患者，一线含氟尿嘧啶 奥沙利铂 bev/抗 egfr 单抗（ras 野生型患者）治疗失败后可以入组。随机给与 ftd/tpi 联合 bev（试验组 bev 5.0 mg/kg d1d15, ftd/tpi 35 mg/m2 bid d1–5 d8–12 q4w）或 bev 联合 folfiri/s-1 伊利替康（对照组）。主要研究终点为 os，基于对照组中位生存时间 19 个月的假设，预设非劣效边界 hr 为 1.33（单侧 α= 0.025，效力 0.80）。次要研究终点包括 pfs、有效率（rr）、dcr、治疗失败的时间、研究后续治疗失败的时间、研究后接受后续治疗患者的比例、生活质量和安全性。

结果：由于中期分析无效，该研究于 2020 年 7 月终止。自 2017 年 10 月起，共有 397 名患者在 65 家医疗机构登记入组。两组患者的基线特征相似。

疗效分析：两组中位 os 分别为 14.8 个月 vs 18.1 个月（hr:1.38; 95% ci: 0.99–1.93; p = 0.5920）（图 1a），未能证明 ftd/tpi 联合 bev 的非劣效性。pfs 为 4.5 个月 vs 6.0 个月（hr: 1.45; 95% ci: 1.14–1.84）（图 1b）。rr 为 3.8% vs 7.1%，dcr 为 61.2% vs 71.7%。接受后续治疗的患者比例两组分别为 59.9% 和 52.3%。

a os 曲线

b pfs 曲线

图 1 trusty 研究结果 （图源：asco k8凯发官网）

安全性分析：两组主要 3/4 级不良反应为中性粒细胞减少（分别为 65.8% 和 41.6%）、腹泻（分别为 1.5% 和 7.1%）和 1 级或 2 级脱发（分别为 3.6% 和 24.9%）。

结论：作为 mcrc 二线治疗，ftd/tpi 联合 bev 没有显示出较标准治疗的非劣效性。后续亚组分析仍在进行，希望可以发现 ftd/tpi 联合 bev 的获益人群。

点评：trusty 研究没有证明 ftd/tpi 联合 bev 非劣效于氟尿嘧啶 伊利替康 bev 方案，对照组有部分患者使用含 s-1 方案，亚组分析显示这部分患者 hr 达到 2.57（1.39-4.44），显著拉长了对照组的 os。试验组中部分 kras 野生型患者没有在一线及二线治疗阶段暴露于抗 egfr 抗体，可能导致试验组总体 os 缩短。总之，目前将 ftd/tpi 联合 bev 应用于二线治疗的证据尚不充分，但研究中该方案的安全性得到了印证，二线应用没有出现新的安全性问题。